בוסי וטולי, בני זוג נשוי, נעלמים אי שם בטיול אתגרי בקולומביה. חבריהם הטובים "היחידים" מזה שנים, דורי וקרן (הוא סופר כושל, היא רופאה) מגיעים לדירת הזוג שנעלם כדי לנסות ליצור קשר עם בתם של בוסי וטולי הנמצאת באוסטרליה, על מנת לספר לה על גורל הוריה. בבואם לדירה מצפה להם הפתעה: זוג לא מוכר להם, זימר וליזי, מתגורר זמנית בדירה ומציג עצמו כחברים הטובים "היחידים" של בני הזוג שנעלם.
המפגש הבלתי צפוי בין שני זוגות "החברים הטובים של..." המתרחש על רקע גורלם הבלתי ידוע של בני הזוג השלישי, פותח תיבת פנדורה של שקרים ובגידות, של מאבק בין ערכי משפחה וחברות ישנים ומוחלטים לעולם חדש ציני וחסר ערכים, ובעיקר — בין זיקנה "חמוצה" הקרבה ובאה לנעורים מוחמצים, שכבר חלפו.
"חברים של חברים" הוא מחזה עצוב־מצחיק על שאלות הטורדות את כולנו:
מה מקומה של הרכושנות בחברות כמו באהבה?
האם קשרי הנישואים והחברות הם הפשרה הגדולה או הנחמה הגדולה על כל מאוויי הנעורים אותם כבר לא נגשים?
האם האהבה, הסקס, החברות... אינם אלא ביטוי תרבותי "מכובס" ליצר הכיבוש והרכושנות השולט באורח חיינו?