ב־6 בינואר 1537, והוא בן עשרים ושלוש, התנקש לורנצינו לבית מדיצ'י בחייו של שליט פירנצה, הדוכס אלסנדרו בן העשרים ושבע, שנחשב לבן דודו בנסיבות מפקפקות, וגרם למותו. ימים ספורים לאחר מכן כתב לורנצינו את "אפולוגיה", כתב הגנה להצדקת מעשהו, בו הוא מפרט ומסביר את הסיבות הפוליטיות לכך. לורנצינו עצמו נרצח ב־26 בפברואר 1548 והוא בן שלושים וארבע.